Фундаментальные научные исследования

Создание новых малых молекул с биологической активностью.

            Научные интересы лаборатории связаны с разработкой, синтезом и изучением биологической активности малых молекул в качестве потенциальных кандидатов для лечения рака, глаукомы, болезни Паркинсона и других заболеваний. Поэтому наши исследования являются междисциплинарными и особое внимание в них уделяется практической значимости ожидаемых результатов, будь то новая фокусированная комбинаторная библиотека или потенциальный лекарственный кандидат. Основное применение биологически активных гетероциклических соединений, которые мы получаем, заключается в изучения фундаментальных биологических механизмов с целью создания новых лекарств.

Разработка синтетической методологии на основе суперосновного катализа.

            Суперосновной катализ в системе MOH / DMSO стал одним из ключевых методов современной органической химии благодаря блестящей работе российского ученого Бориса Александровича Трофимова. В 2016 году работа нашей научной группы впервые установила факт повышенной активности амидоксимов в реакциях с карбонильными соединениями в суперосновной среде. Благодаря образованию несольватированного аниона амидоксима в суперосновной среде MOH / DMSO становится возможным осуществлять ранее недоступные взаимодействия между амидоксимами и слабыми электрофильными реагентами.

Проект 18-33-01108 Российского фонда фундаментальных исследований «Реакции амидоксимов и родственных соединений в суперосновной среде MOH / ДМСО».

            Проект направлен на разработку методологии суперосновного катализа в отношении реакций амидоксимов, α-тиооксимов с различными электрофильными реагентами. Мы изучаем механизмы этих реакций, синтезируем новые серии N, O, S-содержащих гетероциклов (1,2,4-оксадиазолы, 1,2,6-оксадиазины и родственные соединения) и исследуем биологические свойства этих производных для создания новых лекарственных средств.

Публикации по теме:

  1. Presnukhina S., Tarasenko M., Baykov S., Smirnov S.N., Boyarskiy V.P., Shetnev A., Korsakov M.K. Entry into (E)-3-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)acrylic acids via a one-pot ring-opening/ring-closing/retro-Diels-Alder reaction sequence. Tetrahedron Letters, 2020, 61,151543

  2. Baykov S., Tarasenko M., Zelenkov L. E., Kasatkina S., Savko P., Shetnev A. Diastereoselective Opening of Bridged Anhydrides by Amidoximes Providing Access to 1,2,4-Oxadiazole/Norborna(e)ne Hybrids. Eur. J. Org. Chem., 2019, 5685–5693.

  3. Shetnev A., Baykov S., Kalinin S., Belova A.,Sharoyko V., Rozhkov A., Zelenkov L., Tarasenko M., Sadykov E., Korsakov M., Krasavin M. 1,2,4-Oxadiazole/2-Imidazoline Hybrids: Multi-target-directed Compounds for the Treatment of Infectious Diseases and Cancer. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(7), 1699.

  4. Tarasenko M., Sidneva V., Belova A., Romanycheva A., Sharonova T., Baykov S, Shetnev A, Kuznetsov M. An efficient synthesis and antimicrobial evaluation of 5-alkenyl- and 5-styryl-1,2,4-oxadiazoles. Arkivoc, 2018, (7), 458–470.

  5. Sharonova T., Pankrat’eva V., Savko P., Baykov S., Shetnev A. Facile room-temperature assembly of the 1,2,4-oxadiazole core from readily available amidoximes and carboxylic acids. Tetrahedron Letters, 2018, 59(29), 2824–2827.

  6. Tarasenko M., Duderin N., Sharonova T., Baykov S., Shetnev A., Smirnov, A.V. (2017). Room-temperature synthesis of pharmaceutically important carboxylic acids bearing the 1,2,4-oxadiazole moiety. Tetrahedron Lett., 2017, 58(37), 3672–3677.

  7. Baykov S., Sharonova T., Shetnev A., Rozhkov S., Kalinin S., Smirnov A. The first one-pot ambient-temperature synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and carboxylic acid esters.Tetrahedron, 2017, 73, 945-951.

  8. Baykov S., Sharonova T., Osipyan, A., Rozhkov, S., Shetnev A., Smirnov A. A convenient and mild method for 1,2,4-oxadiazole preparation: cyclodehydration of O-acylamidoximes in the superbase system MOH/DMSO Tetrahedron Lett. 2016. 57. 2898-2900.

Разработка новых методов C, N-арилирования.

 

            Мы занимаемся исследованием новых путей каталитического или некаталитического C, N-арилирования гетероциклических систем на основе современных протоколов реакций Бухвальда-Хартвига, Чана-Лама и Сузуки-Мияура, активации нуклеофильного ароматического замещения, перегруппировки Смайлса. Эти методологии являются эффективным инструментом для конструирование целевых гетероциклических соединений (хелатных лигандов, образцов для биологического скрининга). Например, использование α-галогеназинов, замещенных галогенаренов и арилбороновых кислот позволяет ввести азиновый центр в целевую структуру за минимальное количество этапов.

Поиск новых ингибиторов карбоангидразы.

            Совместно с лабораторией профессора Клаудиу Супурана фармакологического факультета Флорентийского университета и научной группой профессора Михаила Красавина из Санкт-Петербургского государственного университета мы создаем и исследуем новые ингибиторы карбоангидразы на основе сульфонамидных производных низкомолекулярных гетероциклических соединений. Карбоангидразы – группа ферментов, представленная во всех органах и включенная в большое количество различных биохимических процессов. В настоящее время описан широкий спектр успешного использования ингибиторов карбоангидраз в качестве лекарственных средств от глаукомы, эпилепсии, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, горной болезни, остеопороза и неврологических расстройств. В результате наших исследований разработано несколько селективных пикомолярных ингибиторов карбоангидразы, которые переданы на доклинические исследования.

Публикации по теме:

  1. Krasavin M., Shetnev A., Baykov S., Kalinin, S., Nocentini, A., Sharoyko, V., Poli, G., Tuccinardi, T., Korsakov, M., Tennikova, T. B., Supuran, C. T. Pyridazinone-substituted benzenesulfonamides display potent inhibition of membrane-bound human carbonic anhydrase IX and promising antiproliferative activity against cancer cell lines. Eur. J. Med. Chem., 2019, 168, 301-314.

  2. Krasavin, M., Shetnev A., Sharonova T., Baykov S., Kalinin S., Nocentini A., Sharoyko V., Poli G., Tuccinardi T., Presnukhina S., Tennikova T. B., Supuran C. T. Continued exploration of 1,2,4-oxadiazole periphery for carbonic anhydrase-targeting primary arene sulfonamides: discovery of subnanomolar inhibitors of membrane-bound hCA IX isoform that selectively kill cancer cells in hypoxic environment. Eur. J. Med. Chem., 2019, 164, 92-105.

  3. Krasavin M., Shetnev A., Sharonova T., Baykov S., Tuccinardi T., Kalinin S, Angeli A., Supuran C. T. Heterocyclic periphery in the design of carbonic anhydrase inhibitors: 1,2,4-Oxadiazol-5-yl benzenesulfonamides as potent and selective inhibitors of cytosolic h CA II and membrane-bound h CA IX isoforms. Bioorganic Chemistry, 2018, 76, 88–97

  4. Krasavin M., Korsakov M., Zvonaryova Z., Semyonychev E., Tuccinardi T., Kalinin S., Tanç M., Supuran C. T. Human carbonic anhydrase inhibitory profile of mono- and bis-sulfonamides synthesized via a direct sulfochlorination of 3-and 4-(hetero)arylisoxazol-5-amine scaffolds. Bioorg. Med. Chem., 2017, 25, 1914-1925.

  5. Ferraroni M., Luccarini L., Masini E., Korsakov M., Scozzafava A., Supuran C. T., Krasavin M. 1,3-Oxazole-based selective picomolar inhibitors of cytosolic human carbonic anhydrase II alleviate ocular hypertension in rabbits: potency is supported by X-ray crystallography of two leads. Bioorg. Med. Chem., 2017, 25, 4560-4565.

  6. Krasavin M., Korsakov M., Ronzhina O., Tuccinardi T., Kalinin S., Tanç M., Supuran C.T. Primary mono- and bis-sulfonamides obtained via regiospecific sulfochlorination of N-arylpyrazoles: inhibition profile against a panel of human carbonic anhydrases. J. Enz. Inhib. Med. Chem., 2017, 32, 920-934.

  7. Krasavin M., Korsakov M., Dorogov M., Tuccinardi T., Dedeoglu N., Supuran C. T. Probing the «bipolar» nature of the carbonic anhydrase active site: Aromatic sulfonamides containing 1,3-oxazol-5-yl moiety as picomolar inhibitors of cytosolic CA I and CA II isoforms. Eur. J. Med. Chem. 2015, 101, 334-347.

            В коллаборации с лабораторией профессора Жака Петзера центра передовых технологий фармацевтических наук Северо-Восточного университета г. Потчефструм Южная Африка (Centreof Excellence for Pharmaceutical Sciencec, North-West University, Potchefstroom, South Africa) разрабатываем новые ингибиторы моноаминооксидазы.  Эта группа ферментов ассоциирована с рядом нейродегенеративных заболеваний, в частности моноаминооксидаза-B является валидированной мишенью для лечения синдрома Паркинсона. Методами медицинской химии мы создаем дизайн соединений с высокой селективной активностью по отношению к определенной изоформе фермента для поиска наиболее перспективных лекарственных кандидатов.

Д

м

Мы создаем технологии для Вас

хими

а!!!

Подписка на новости

Email: m.korsakov@yspu.org

Телефон: +7 (910) 662-76-26

150010, г. Ярославль, ул. Технопарковая 11/2

  • White Facebook Icon

© 2020 Центр трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова